瑞他鲁肽杂质解析-合肥辉诺生物科技有限公司

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瑞他鲁肽杂质解析

发布时间：

2025-07-21

瑞他鲁肽是一种新型三重受体激动剂（GLP-1/GIP/GCGR）。其杂质指在合成、储存或使用过程中产生的与目标分子结构不同的物质，可能影响安全性及稳定性。杂质来源主要包括：

一、杂质定义与来源

合成过程：固相合成法中，氨基酸缩合不完全、保护基团脱落或副反应（如消旋化）可能引入杂质。
起始原料：原料纯度不足或含异构体（如D-型氨基酸）可能导致杂质残留。
储存条件：高温、光照或氧化环境可能引发降解（如肽键断裂、氧化）。

二、常见杂质类型与特性

结构修饰类杂质
[Double-Phe22]瑞他鲁肽杂质：第22位苯丙氨酸（Phe）重复插入，可能源于合成中氨基酸添加错误。
[D-Ser33]瑞他鲁肽杂质：第33位丝氨酸（Ser）发生差向异构化，由合成或降解过程中手性翻转导致。
特性：此类杂质可能改变受体结合能力。
降解产物
断链产物：肽键水解导致分子断裂，如门冬酰胺（Asn）或琥珀酰亚胺中间体完全水解。
氧化杂质：含硫氨基酸（如半胱氨酸）氧化生成二硫键或磺酸衍生物。

工艺相关杂质
残留溶剂：合成中使用的溶剂（如DMF、DMSO）未完全去除。
金属催化剂：固相合成中使用的钯、镍等金属残留。
特性：需符合ICH指南（如Q3C、Q3D）对残留物的要求。

三、杂质控制策略

合成工艺优化
采用原料，严格控制反应条件（温度、pH、时间）。
使用正交保护基团策略减少副反应，例如通过Fmoc/tBu固相合成法降低消旋化风险。
纯化技术
液相色谱（HPLC）：利用反相C18柱分离目标肽与杂质，纯度可达99%以上。
离子交换色谱：根据电荷差异分离带电杂质（如氧化产物）。

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