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司美格鲁肽杂质详细解析
发布时间：
2025-07-16
司美格鲁肽的杂质控制需贯穿合成、纯化及储存全流程，通过MALDI-TOF MS、HPLC等先进技术实现分析，并结合工艺优化和严格质控标准，监管机构（如FDA、EMA）的严格要求进一步保障了杂质水平在安全范围内。
一、杂质种类与来源
1. 工艺相关杂质
氧化物与酮类杂质：在合成过程中因氧化反应或副反应产生，可能影响稳定性。
多聚体：多肽链错误折叠或聚合形成，如二聚体、三聚体等。
脱保护基残留：如Des-His-1 impurity（组氨酸缺失）和Des-31-Gly impurity（甘氨酸缺失），源于合成中保护基团未完全脱除。
2. 降解杂质
氧化降解产物：如beta-Asp-9 impurity（天冬氨酸异构化），在酸性或碱性条件下易发生。
水解产物：如酰胺键断裂导致的脱氨杂质（如Iso Asp impurity），影响与GLP-1受体的结合能力。
异构化产物：如9-D-Asp impurity（D-型天冬氨酸），可能降低药效。
3. 结构修饰杂质
Oct-alpha-Glu-AEEA-AEEA impurity：源于侧链脂肪酸修饰过程中的副反应，需通过控制反应条件减少。
4. 起始物料杂质
原料或中间体中引入的杂质（如未纯化的氨基酸、保护基团），需通过严格供应商入场检验控制。
二、分析方法
1. MALDI-TOF MS
用途：快速确认分子量、纯度及杂质组成。
优势：无需复杂样品前处理，可直接分析粗品和终产物，识别未知杂质。
2. 反相液相色谱（RP-HPLC）
纯化步骤：
使用PrePulite® XP C8填料，纯度提升至96.79%，单杂<2%。
纯度达99.77%，单杂<0.1%，总收率>65%。
质量控制：HPLC法检测纯度≥99.5%，相关蛋白杂质（SEC-HPLC）≤1%。
3. LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）
用途：定量检测生物基质中的司美格鲁肽及其代谢物，区分原形与降解产物。
优势：高灵敏度（检测限低至ng/mL），适用于药代动力学研究。
司美格鲁肽的杂质控制需贯穿合成、纯化及储存全流程，通过MALDI-TOF MS、HPLC等先进技术实现分析，并结合工艺优化和严格质控标准，监管机构（如FDA、EMA）的严格要求进一步保障了杂质水平在安全范围内。
